당사와 비슷한 단계에서 개발되고 있는 다수의 프로젝트들에 대하여 당사도 지속적으로 모니터링을 실시하고 있습니다. 논문상의 결과를 비교하는 것이고 그 근거가 현재는 충분하지 않기 때문에 일부 논쟁이 생길 우려가 있으므로 공개적으로 파일을 제공드리지 못함을 양해부탁드리겠습니다.

4. VM202-ALS 임상1/2상 결과를 2016 ALS 학회에서 발표하지 않은 이유?

이미 당사는 2015년 12월 ALS/MND 국제학회에서 임상1상에 대한 최종결과를 노스웨스턴(Northwestern) 의과대학의 로버트 서피트 (Robert L. Sufit) 교수가 발표하였습니다.

5. ALS 치료제 개발 관련

당사와 비슷한 단계에서 개발되고 있는 다수의 프로젝트들에 대하여 당사도 지속적으로 모니터링을 실시하고 있습니다. 당사는 VM202를 활용하여 DPN 뿐만 아니라 PAD, ALS 등 지속적으로 적응증 확대의 가능성을 가지고 있으며 이들의 임상성공 및 시장출시라는 목표를 가지고 제품 개발에 임하고 있습니다. 언급하신 “정확한 임상과 진행속도”는 신년 IR레터에서 언급해드린 바와 같이 디테일을 중요시하고 시간 준수의 엄격함을 적용하는데 만전을 다할 것입니다. 다만, 개발 진도 및 업데이트 내용에 따라 시기별로 우선시되고 공개되는 내용은 다를 수 있습니다. 

(기사: 링크)

말초신경병증의 새로운 치료약물 후보로 언급된 항무스카린성 제제는 부교감신경의 작용 억제를 필요로 하는 비뇨기계, 파킨슨병 등 다양한 치료제로 이미 처방의약품으로 활용되고 있는 합성물질입니다. 처방의약품으로의 작용기전은 이미 많이 밝혀져 있었으나, 언급된 연구는 신경세포 재생과 성장에 항무스카린성 제제를 활용할 수 있겠다는 가능성을 제시한 기초연구입니다. 이미 의약품으로 활용되고 있는 물질을 이용하는 것이므로 어느정도 안전성이 담보되어 있다고 할 수 있겠지만, 변경된 적응질환 내에서 약물의 안전성과 유효성은 임상시험을 통해 충분한 검증이 이루어져야 할 것입니다.

(2017.1.21. 김ㅇx님 질문)

언급하신 DA-9801은 천연물을 사용한 신약후보로써 언론을 통해 임상2상을 완료하였다는 소식을 접하였습니다. VM202-DPN과 동일한 질환을 타겟으로 개발하고 있는 약물이긴 하나 두 후보물질은 물질의 종류, 제제와 투여방식, 작용기전이 완전히 다르기 때문에 우위에 대하여 의견을 드리기 어렵고, DA-9801 임상2상 결과 논문과 언급하신 임상3상에 대한 정보들이 공개되어 있지 않아 관련된 의견을 제시하기도 어렵겠습니다. 

(2017.1.21. 김ㅇx님 질문)

안녕하세요, 바이로메드입니다.

문의 주셨던 텍스트는 홍콩에 있는 Bernstein 이라는 리서치 기관에서 탐방 후 제공한 리포트 내용 중 일부입니다. Risk factors라고 언급된 내용들은 당사 기술에 대한 이해가 부족한 상태에서 작성된 내용이라고 당사는 판단하고 있습니다. 당사는 해당 리포트에서 잘못 작성된 부분을 Bernstein 담당 Analyst에게 즉시 충분히 설명하였고, Bernstein에 전달하였습니다. (아래 내용 참고하여 주십시요)

1.   Inefficient delivery vector. ViroMed uses a plasmid delivery vector to get the gene therapy into the nucleus, which we think may not be the right choice. There are two main options for how to deliver gene therapy to the nucleus - plasmid vector and virus vector. Plasmids (small DNA rings) suffer a huge transfection inefficiency disadvantage (you need around 10,000 plasmid particles around the outside of the cell surface to get one into the nucleus) but some argue are safer because they have no immunogenicity. Viruses (engineered to remove the replication machinery) have evolved over billions of ears to be highly efficient at getting into the nucleus - only a few virus particles at the cell surface are required to get one into the nucleus. Immunogenicity has been observed with viral approaches, though typically only at doses much higher than therapeutic doses. The majority of gene therapy start-ups that have received venture funding in the US or been purchased by larger companies in recent years all use viral vectors. We spoke to a number of gene therapy experts in the US to better understand this tradeoff and found consistent preference for viral approaches. One (who has been working in the space for 25 years and has started three successful gene therapy companies in the US) went so far as to say "I would never invest in a company using a plasmid delivery vector." This may be an extreme view, but highlights the level of concern and conviction amongst global experts around gene therapy delivery vector choice. 

→ 유전자 치료제에 사용되는 전달체는 크게 바이러스성 벡터와 비바이러스 성 (플라스미드 DNA) 벡터로 나눌 수 있습니다. 이들은 각각 고유의 특징과 장/단점을 가지고 있기 때문에, 적용하고자 하는 질환 및 치료원리에 따라 선택되어지고 있습니다. 질환과 무관하게 이 전달체가 좋다, 저 전달체가 좋다, 하는 논쟁은 이미 20년 전에 끝난 전 근대적 발상입니다. 현재까지 미국, 유럽 선진국에서 상용화 된 유전자치료제는 유전질환, 암을 대상으로 개발되었고, 질환의 치료기전의 특성상 바이러스 벡터를 사용하는 것이 효율적입니다. 하지만, 당사의 경우 기대하는 치료효과나 기전, 안전성 측면에서 바이러스성 벡터의 사용이 반드시 유리한 것이 아닙니다. 당사의 독점적인 기술이 적용된 비바이러스성 pCK 플라스미드 벡터는 학계나 산업계에서 그 동안 일반적으로 사용되어 왔던  플라스미드 벡터들에 비해 20~30배 높은 효율성을 가진 우수한 전달체 입니다. 4개의 적응질환을 대상으로 당사가 실시한 임상시험들의 결과를 보시면 VM202가 매우 안전하고 우수한 치료효과를 가지고 있음을 확인하실 수 있습니다.
참고로, 현재 전세계적으로 등록되어 있는 유전자치료제 임상시험은 2,409건이고 이중 플라스미드 벡터가 사용된 경우는 427건(17.2%)으로, 매우 범용적으로 활용이 되고 있는 벡터입니다.(http://www.abedia.com/wiley/vectors.php) 확률적으로 바이러스성 벡터를 사용하는 것이 효율적인 질환에서 유전자치료제가 많이 개발되고 있기 때문에 deal case도 확률적으로 많긴 하지만, 비바이러스성 벡터를 사용한 기술들도 기술 이전이 된 사례들도 있습니다. 관건은 해당질환에서의 치료효과이지, 단순한 이분법으로 평가되고 결정될 사안이 아닙니다.

2.  Very large delivery area of the body. Many of gene therapies in development today target delivery into smaller areas (e.g., one vessel of the heart, the eye, etc.). ViroMed's target indications require delivering gene therapy into a much large area using multiple injections - the lower leg for DPN, for example. They are among the first to try to do this, and we see a potential "payload" question. It is may be more challenging to ensure delivery of a large enough amount of gene therapy "payload" to reach all areas suffering pain from DPN (particularly with a less efficient plasmid delivery vector). 

→  당사는 임상1상과 2상을 통해 최적의 용량과 투여방법을 확인하였고 이 결과를 근거로 3상을 실시하고 있습니다. 전달체의 효율성이 떨어지기 때문에, 혹은 약물을 투약하는 범위가 매우 넓어서 치료효과를 가지기 위하여 효과적인 투약 용량에 대한 의문이 있다 라는 근거 없는 추정은 당사의 약물의 특성과 프로토콜을 잘 모르기 때문에 작성된 내용이라 할 수 있습니다.

3.  Lack of dose responsiveness in clinical data. The phase-II DPN data presented to us did not show a clean dose responsive relationship - 16mg (8mg/leg) dose showed a statistically significant effect but 32mg (16 mg/leg) in the Daily Pain Diary endpoint (see Exhibit 111). A similar lack of dose responsiveness was observed or other endpoints, including monofilament test see (Exhibit 112), pain interference test and patients global impression of change (PGIC) quality of life endpoint (data not all shown here). ViroMed's explanation for this was that "if you inject too much DNA you see less response." We are skeptical of this explanation -there is no a prior scientific reason that this would be true. Logically the opposite should be true - it is paradoxical to say "more didn't work," particularly when there is a challenge to get enough DNA plasmid on board to show an effect at all. We can see two possible explanations for this strange result. First there could have been larger inflammatory skin reactions at the site of injection with higher doses that somehow masked efficacy with lingering injection site pain. Second, there could have been some problem with the formulation such that the plasmids release less easily at higher concentrations. We don't think either of these explanations are particularly compelling. 

→ 일반적으로 약물의 효과와 용량은 비례한다고 생각할 수 있지만, 항상 모든 경우에 해당되는 것은 아닙니다. 우리 몸에서 일어나는 생리현상 들은 대단히 정교하게 조절되고 있어, 다양한 성장인자, 호르몬의 경우 복잡한 작용/반작용에 의해 조절됩니다. 이미, epidermal growth factor (EGF) 등을 포함하는 다양한 성장인자 (growth factor)의 경우 bell-shape 용량 반응성을 보임이 잘 알려져 있습니다. 당사는 다양한 동물모델을 통해 HGF 또한 bell-shape 용량 반응성을 보이는 것을 확인한 바 있고, 최적의 농도 이상 투여할 경우 치료효과가 오히려 감소하는 것을 확인하였습니다.

4.  VM202 effect size is larger in patients NOT also taking Lyrica and/or Neurontin. This was observed across multiple endpoints (see Exhibit 111, Exhibit 112, Exhibit 113) - in our view this is also potentially worrying. It could be interpreted that VM202 works only incrementally better Lyrica and Neurontin (i.e., patients only felt incremental pain reduction effect not above and beyond Lyrica and/or Neurontin on board). However there are multiple potential explanations; the mechanism of action of VM202 is very different from that of Lyrica and Neurontin and therapeutic effects are not necessarily additive. Lyrica and Neurontin are widely regarded as symptomatic at best and to be improved up on for better treatment DPN. Many doctors regard DPN as an unmet medical need, with the view that Lyrica and Neurontin are inadequate. 

→  리리카/뉴론틴을 복용하지 않은 환자들에게서 VM202 효과가 더 효과적으로 나타나는 이유, 혹은 이들 약물의 상관관계에 대한 기전 연구는 진행 중에 있습니다. 임상 시험 뿐만 아니라 당사가 실시한 다수의 동물실험에서도 리리카/뉴론틴을 투여하지 않는 그룹에서 VM202 효과가 더 크게 나타나는 일관성 있는 결과를 확인하였습니다. 이러한 결과는 현재 시장에서 널리 사용되고 있는 진통제에 더 이상 반응하지 않거나, 부작용 때문에 진통제를 복용하지 못하는 환자들(통증성 당뇨병성 신경병증 전체 환자의 약 60~70% 로 추정)에게 VM202가 잠재적인 치료제가 될 수 있음을 시사하는 결과라는 점에서 큰 의미가 있습니다.

5.  Unable to find an overseas commercial partner for VM202 (so far); recently raised money by other means to fund phase III clinical trials. Viromed has been looking for an overseas commercial partner for VM202 to help fund late stage clinical development but has not yet been able to find one. We think it's possible that the four questions above are part of the reason why. Viromed had enough cash on its balance sheet to initiate two US phase III trials but not to complete them. In March Viromed issued new shares - we interpreted this as a "Plan B" to fund clinical trials. The market responded positively, perhaps in part because two members of management also bought into the new shares. However, questions of commercial strategy remain - Viromed does not currently have the scale to succeed in a 'go-it-alone' approach to launch the US or other large developed markets.

→ 당사는 미국을 포함한 글로벌 시장에 진출하기 위하여 제약사와의 파트너쉽 체결을 지속적으로 모색하고 있습니다. 2016년 하반기 유상증자를 통해 글로벌 제품으로의 마지막 단계인 임상3상을 자력으로 수행할 수 있는 충분한 자금을 확보했기 때문에, 기술이전/판매권 이전에서 협상력이 크게 강화되었다고 판단하고 있습니다.

(2017.1.9. 이ㅁx님 질문)